Boniva ( ibandronato sódico ) inyección , ibandronae sodio

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BONIVA - inyección de ibandronato sódico, solución de Hoffmann-La Roche Inc DESCRIPCIÓN BONIVA (ibandronato sódico) es un bisfosfonato que contiene nitrógeno que inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos. El nombre químico de ibandronato sódico es 3- (N - metil - N pentil) amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico, sal monosódica, monohidrato con la fórmula molecular C 9 H 22 NO 7 P 2 Na • H 2 O y un peso molecular de 359,24. ibandronato sódico es un blanco - al polvo blanquecino. Es muy soluble en agua y prácticamente insoluble en disolventes orgánicos. ibandronato sódico tiene la siguiente fórmula estructural: Inyección BONIVA está destinado únicamente por vía intravenosa. BONIVA inyección está disponible como una solución estéril, transparente, incolora, lista para su uso en una jeringa precargada que ofrece 3.375 mg de ibandronato monosódico monohidrato de la sal en 3 ml de solución, equivalente a una dosis de 3 mg de ácido libre de ibandronato. Los ingredientes inactivos incluyen cloruro de sodio, ácido acético glacial, acetato de sodio y agua. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción La acción de ibandronato sobre el tejido óseo se basa en su afinidad por la hidroxiapatita, que es parte de la matriz mineral del hueso. Ibandronato inhibe la actividad de los osteoclastos y reduce la resorción ósea y la rotación. En las mujeres posmenopáusicas, se reduce la elevada tasa de recambio óseo, lo que, en promedio, una ganancia neta de la masa ósea. farmacocinética Distribución El área bajo la concentración sérica de ibandronato Curva de tiempo aumenta de manera proporcional a la dosis después de la administración de 2 mg a 6 mg por inyección intravenosa frente. Después de la administración, ya sea ibandronato se une rápidamente al hueso o se excreta en la orina. En los seres humanos, el volumen terminal aparente de distribución es de al menos 90 L, y la cantidad de dosis eliminado de la circulación en el hueso se estima que es 40% a 50% de la dosis circulante. En la proteína de unión in vitro de suero humano fue de aproximadamente 86% sobre un rango de concentración de ibandronato de 20 a 2000 ng / ml (intervalo aproximado de las concentraciones máximas de ibandronato suero después de la administración de bolo intravenoso) en un estudio. Metabolismo No hay evidencia de que el ibandronato se metaboliza en los seres humanos. Ibandronato no inhibe humano P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 isoenzimas in vitro. Eliminación La porción de ibandronato que no se elimina de la circulación a través de la absorción ósea se elimina sin cambios por el riñón (aproximadamente 50% a 60% de la dosis administrada por vía intravenosa). La eliminación plasmática de ibandronato es multifásico. Su aclaramiento renal y la distribución en el hueso constituye una disminución rápida y temprana de las concentraciones plasmáticas, alcanzando el 10% de la C max dentro de 3 a 8 horas después de la administración intravenosa u oral, respectivamente. Esto es seguido por una fase de eliminación más lenta como ibandronato redistribuye de nuevo en la sangre de la médula. El terminal aparente vida media observada para el ibandronato es generalmente dependiente de la dosis estudiada y en la sensibilidad del ensayo. La aparente vida media terminal observados para la administración intravenosa 2 y 4 mg de ibandronato después de 2 horas de rangos de infusión de 4,6 a 15,3 horas y de 5 a 25,5 horas, respectivamente. Después de la administración intravenosa, el aclaramiento total de ibandronato es baja, con valores medios de la banda 84 a la 160 ml / min. El aclaramiento renal (aproximadamente 60 ml / min en mujeres posmenopáusicas sanas) representa el 50% y el 60% del aclaramiento total y se relaciona con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre las distancias total y renal probablemente refleja la absorción de hueso de la droga. Poblaciones especiales Pediatría La farmacocinética de ibandronato no ha sido estudiado en pacientes & lt; 18 años de edad. Género La farmacocinética de ibandronato es similar en hombres y mujeres. geriátrica Desde el ibandronato no se conoce para ser metabolizado, se espera que la única diferencia en la eliminación de bolos, durante los pacientes geriátricos en comparación con los pacientes más jóvenes para relacionarse con los cambios relacionados con la edad progresiva de la función renal (ver Poblaciones especiales: Insuficiencia renal). Carrera No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. Insuficiencia renal El aclaramiento renal de ibandronato en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal se relaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina (CLcr). Tras una dosis única de 0,5 mg de ibandronato por administración intravenosa, los pacientes con CLcr 40 a 70 mL / min tenían 55% más alto de exposición (AUC ∞) que la exposición observada en sujetos con CLcr & gt; 90 ml / min. Los pacientes con CLcr & lt; 30 ml / min tuvieron un aumento de más del doble en comparación con la exposición de la exposición para sujetos sanos (véase Dosis y vía de administración: Los pacientes con deterioro renal). Deterioro hepático No se han realizado estudios para evaluar la farmacocinética de ibandronato en pacientes con insuficiencia hepática ya que el ibandronato no se metaboliza en el hígado humano. Interacciones con la drogas Ibandronato no sufre metabolismo hepático y no inhibe el sistema del citocromo P450 hepático. El ibandronato se elimina por vía renal. Sobre la base de un estudio en ratas, la vía secretora ibandronato no parece incluir sistemas de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros fármacos. Melfalán / prednisolona Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con mieloma múltiple demostró que melfalán intravenoso (10 mg / m 2) y prednisolona oral (60 mg / m 2) no interactúan con 6 mg de ibandronato en la coadministración por vía intravenosa. Ibandronato no interaccionan con el melfalán o la prednisolona. El tamoxifeno Un estudio de interacción farmacocinética en mujeres posmenopáusicas sanas demostró que no hubo interacción entre el tamoxifeno 30 mg por vía oral e intravenosa de 2 mg de ibandronato. farmacodinámica La osteoporosis se caracteriza por una masa ósea disminuida y aumento del riesgo de fractura, con mayor frecuencia en la columna vertebral, cadera y muñeca. El diagnóstico puede confirmarse mediante la constatación de la masa ósea baja, la evidencia de fractura en la radiografía, antecedentes de fractura por osteoporosis, o pérdida de altura o cifosis indicativo de fractura vertebral. Mientras que la osteoporosis se produce tanto en hombres y mujeres, es más común entre las mujeres después de la menopausia. En los seres humanos sanos, formación y resorción ósea están estrechamente relacionados; hueso antiguo es reabsorbido y reemplazado por hueso de nueva formación. En la osteoporosis postmenopáusica, la resorción ósea supera la formación ósea, lo que lleva a la pérdida de masa ósea y mayor riesgo de fractura. Después de la menopausia, el riesgo de fracturas de la columna vertebral y de cadera aumenta; aproximadamente el 40% de las mujeres de 50 años de edad, experimentará una fractura relacionada con la osteoporosis durante su vida restantes. En los estudios de las mujeres posmenopáusicas, Inyección BONIVA a dosis de 0,5 mg a 3 mg produjo cambios bioquímicos indicativos de una inhibición de la resorción ósea, incluyendo la disminución de los marcadores bioquímicos de la degradación del colágeno óseo (reticulado C-telopéptido de colágeno tipo I [CTX]) . No se observaron cambios en los marcadores de formación ósea (osteocalcina) más tarde que los cambios en los marcadores de resorción, como se esperaba, debido a la naturaleza acoplada de la resorción ósea y la formación. Año 1 resultados de un estudio de eficacia y seguridad que comparan BONIVA inyección de 3 mg cada 3 meses y BONIVA 2,5 mg al día tableta oral demostraron que ambos regímenes de dosis suprimió de forma significativa los niveles de CTX en suero en los meses 3, 6 y 12. El pre-dosis media ni mínimas los niveles séricos de CTX en la población ITT alcanzaron su punto más bajo del 57% (BONIVA inyección) y 62% (comprimidos de 2,5 mg de BONIVA) por debajo de los valores basales a los 6 meses, y se mantuvieron estables en el mes 12 del tratamiento. Estudios clínicos Tabletas orales diarias La eficacia y la seguridad de BONIVA comprimidos orales diarias se demostraron en un estudio aleatorizado, doble ciego, estudio multinacional, controlado con placebo (Estudio de Tratamiento) de 2946 mujeres de 55 a 80 años, que eran en promedio 21 años de posmenopausia, que tenía la columna lumbar la densidad mineral ósea (DMO) de 2 a 5 dE por debajo de la media premenopáusica (T-score) de, al menos, una vértebra lumbar [L1-L4], y que tenía una a cuatro fracturas vertebrales prevalentes. BONIVA se evaluó en dosis orales de 2,5 mg al día y 20 mg de forma intermitente. La principal medida de resultado fue la aparición de nuevas fracturas vertebrales, diagnosticados radiográficamente después de 3 años de tratamiento. El diagnóstico de una fractura vertebral incidente se basa tanto en el diagnóstico cualitativo por el radiólogo y el criterio morfométrico cuantitativo. El criterio morfométrico requiere la doble ocurrencia de dos eventos: una relación de altura relativa o reducción de altura relativa en un cuerpo vertebral de al menos 20%, junto con al menos una disminución absoluta 4 mm de altura. Todas las mujeres recibieron 400 UI de vitamina D y 500 suplementos de calcio mg por día. Trimestral inyección IV La eficacia y la seguridad de BONIVA Inyección 3 mg una vez cada 3 meses se demostraron en un estudio aleatorizado, doble ciego, multinacional, de no inferioridad (DIVA estudios universitarios) de 1358 mujeres con osteoporosis posmenopáusica (L2-L4 columna lumbar score de DMO, T por debajo de -2,5 SD en la línea base). El grupo control recibió BONIVA 2,5 mg comprimidos orales diarias. El parámetro principal de eficacia fue el cambio relativo de la línea de base y 1 año de tratamiento en la DMO de columna lumbar, que fue comparado entre la inyección intravenosa y los grupos de tratamiento orales diarias. Todos los pacientes recibieron 400 UI de vitamina D y 500 suplementos de calcio mg por día. Efecto sobre Vertebral Fracture BONIVA 2,5 mg al día tableta oral redujo significativamente la incidencia de nuevas fracturas vertebrales y de nuevos y el empeoramiento vertebrales (El Tablet Oral - estudio de tratamiento). En el transcurso del estudio de 3 años, el riesgo de fractura vertebral fue del 9,6% en las mujeres tratadas con placebo y 4,7% en las mujeres tratadas con BONIVA 2,5 mg tableta oral diaria (p & lt; 0,001) (ver Tabla 1). En un régimen de no aprobado, la administración oral de 20 mg intermitente BONIVA, que implica un intervalo exento de fármaco de 9 a 10 semanas, produjo una reducción estadísticamente significativa (50%) en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales, similar a la observada con el diario régimen oral 2,5 mg. Tabla 1 Efecto de BONIVA El Tablet oral sobre la incidencia de fractura vertebral en el estudio del tratamiento de la osteoporosis 3 años * Proporción de pacientes con fractura (%) Las fracturas no vertebrales en efecto Hubo un número similar de fracturas osteoporóticas vertebrales a los 3 años reportados en las mujeres tratadas con BONIVA 2,5 mg al día tableta oral [9,1%, (IC del 95%: 7,1%, 11,1%)] y el placebo [8,2%, (IC del 95%: 6,3%, 10,2%)]. Los dos grupos de tratamiento fueron similares en lo que respecta al número de fracturas reportadas en los sitios no vertebrales individuales: pelvis, el fémur, la muñeca, el antebrazo, la costilla y la cadera (El Tablet oral - Estudio de Tratamiento). Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO) Diaria oral de la tableta - Estudio del Tratamiento: BONIVA 2,5 mg al día tableta oral aumentó significativamente la DMO en la columna lumbar y la cadera en relación con el tratamiento con placebo. En el estudio de tratamiento de osteoporosis 3 años, BONIVA 2,5 mg al día tableta oral produjo aumentos en la DMO de la columna lumbar que eran progresiva de más de 3 años de tratamiento, siendo estadísticamente significativa con respecto al placebo a los 6 meses y en todos los puntos de tiempo posteriores. Columna lumbar DMO aumentó en un 6,4% después de 3 años de tratamiento con 2,5 mg de BONIVA tableta oral diaria en comparación con el 1,4% en el grupo placebo. El cuadro 2 muestra los aumentos significativos en la densidad mineral ósea visto en la columna lumbar, cadera total, cuello femoral y trocánter en comparación con el placebo. Por lo tanto, BONIVA global con 2.5 mg al día tableta oral revierte la pérdida de la densidad mineral ósea, un factor central en el avance de la osteoporosis. La media de la Tabla 2 Porcentaje de cambio en la DMO de inicio hasta el final en los pacientes tratados con 2,5 mg de BONIVA tableta oral al día o placebo en el estudio del tratamiento de la osteoporosis 3 años * * El valor de punto final es el valor en el último punto de tiempo del estudio, 3 años, para todos los pacientes que habían medido la densidad mineral ósea en ese momento; de lo contrario se utiliza el último valor antes de la postbaseline último punto de tiempo del estudio. Trimestral IV Inyección estudio DIVA: En el análisis de eficacia ITT, los mínimos cuadrados aumento de la media a 1 año en la DMO de la columna lumbar en pacientes (n = 429) tratados con BONIVA inyección de 3 mg una vez cada 3 meses (4,5%) fue estadísticamente superior al de los pacientes (n = 434) tratados con comprimidos orales diarias (3,5%). La diferencia media entre los grupos fue de 1,05% (IC del 95%: 0,53%, 1,57%; p & lt; 0,001; véase la Figura 1). Los aumentos medios desde el inicio en la DMO en cadera a 1 año fueron del 2,1% en el BONIVA inyección de 3 mg una vez al día cada grupo tableta oral meses el grupo 3 y el 1,5% en el BONIVA 2,5 mg. Consistentemente mayor DMO aumenta en el cuello femoral y trocánter, también se observaron después de BONIVA inyección de 3 mg una vez cada 3 meses en comparación con BONIVA 2,5 mg al día tableta oral. La media de la Figura 1 Porcentaje de cambio (IC del 95%) del valor basal en la DMO de la columna lumbar en un año en los pacientes tratados con 2,5 mg de BONIVA diaria oral de la tableta o BONIVA inyección de 3 mg cada 3 meses La histología ósea Los efectos de BONIVA 2,5 mg tableta oral diaria sobre la histología del hueso se evaluaron en las biopsias de la cresta ilíaca de 16 mujeres después de 22 meses de tratamiento y 20 mujeres después de 34 meses de tratamiento. El análisis histológico de las biopsias óseas mostró un hueso de calidad normal y no hay indicación de la osteomalacia o un defecto de mineralización. El análisis histológico de las biopsias óseas después de 22 meses de tratamiento con 3 mg por vía intravenosa ibandronato cada 3 meses (n = 30) o 23 meses de tratamiento con 2 mg por vía intravenosa ibandronato cada 2 meses (n = 27) en mujeres con osteoporosis posmenopáusica mostró un hueso de calidad normal y no hay indicación de un defecto de mineralización. Farmacología Animal Los estudios en animales han demostrado que el ibandronato es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos. En el ensayo de Schenk en ratas en crecimiento, la resorción ósea inhibido el ibandronato y el aumento de volumen óseo, basado en el examen histológico de las metáfisis tibial. No hubo evidencia de mineralización anómala en la dosis más alta de 5 mg / kg / día (vía subcutánea), que es 1000 veces la dosis antirresortivo más baja de 0,005 mg / kg / día en este modelo, y 5000 veces la dosis antirresortivo óptima de 0,001 mg / kg / día en la rata ovariectomizadas edad. Esto indica que BONIVA inyección administrada en una dosis terapéutica es poco probable para inducir la osteomalacia. A largo plazo la administración diaria o intermitente de ibandronato a ratas ovariectomizadas o monos se asoció con supresión del recambio óseo y el aumento de la masa ósea. Vertebral BMD, la densidad trabecular, y resistencia biomecánica se incrementaron dependiente de la dosis en ratas y monos, a dosis de hasta 8 a 4 veces la dosis humana intravenosa de 3 mg cada 3 meses, basados ​​en la dosis acumulativa normalizada para el área de superficie corporal (mg / m 2) y la comparación AUC, respectivamente. El ibandronato mantiene la correlación positiva entre la masa ósea y la fuerza en el cúbito y el cuello femoral. El hueso nuevo formado en presencia de ibandronato tenía estructura histológica normal y no mostró defectos de mineralización. INDICACIONES Y USO Inyección BONIVA está indicado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, BONIVA aumenta la densidad mineral ósea y reduce la incidencia de fracturas vertebrales (ver Farmacología clínica: Estudios clínicos). La osteoporosis puede ser confirmada por la presencia o antecedentes de fractura osteoporótica o por un hallazgo de baja masa ósea (DMO más de 2,0 desviaciones estándar por debajo de la premenopausia significa [es decir, T-score]). CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad conocida a BONIVA inyección oa cualquiera de sus excipientes hipocalcemia sin corregir (ver PRECAUCIONES: Generales) ADVERTENCIAS BONIVA inyección, al igual que otros bifosfonatos administrados por vía intravenosa, puede causar una disminución transitoria en los valores séricos de calcio (ver Precauciones). BONIVA la inyección sólo debe administrarse por vía intravenosa. Debe tenerse cuidado de no administrar BONIVA inyección intraarterial o evitando extravasaciones ya que esto podría conducir a daños en los tejidos. No administrar BONIVA Injection por cualquier otra vía de administración. No se ha establecido la seguridad y eficacia de BONIVA inyección siguiendo rutas no intravenosas de administración. PRECAUCIONES General Metabolismo mineral Hipocalcemia, deficiencia de vitamina D, y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral deben ser tratados eficazmente antes de iniciar la terapia BONIVA inyección. La ingesta adecuada de calcio y vitamina D es importante en todos los pacientes. Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D. Insuficiencia renal El tratamiento con bisfosfonatos intravenosos se ha asociado con la toxicidad renal que se manifiesta como deterioro de la función renal (es decir, aumento de la creatinina en suero) y en casos raros, la insuficiencia renal aguda. No se observaron casos de insuficiencia renal aguda en los ensayos clínicos controlados en los que se administró por vía intravenosa BONIVA como de 15 a 30 segundos en bolo. El riesgo de toxicidad renal grave con otros bifosfonatos intravenosos parece estar inversamente relacionada con la velocidad de administración del fármaco. Los pacientes que reciben BONIVA inyección deberían haber medido la creatinina sérica antes de cada administración de la dosis. Los pacientes con enfermedades concomitantes que tienen el potencial de efectos adversos en el riñón o en pacientes que están tomando medicamentos concomitantes que tienen el potencial de efectos adversos en el riñón deben ser evaluados, según el criterio clínico. El tratamiento debe ser retenida por el deterioro renal. Inyección BONIVA no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, los pacientes con creatinina sérica & gt; 200 y micro; mol / L [2,3 mg / dl] o aclaramiento de creatinina [medido o estimado] & lt; 30 ml / min). La osteonecrosis de mandíbula Osteonecrosis, sobre todo en la mandíbula, se ha informado en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los casos han sido en pacientes con cáncer sometidos a procedimientos dentales, pero algunos han ocurrido en pacientes con osteoporosis posmenopáusica u otros diagnósticos. factores de riesgo conocidos para la osteonecrosis incluyen un diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides), y los trastornos comórbidos (por ejemplo, anemia, coagulopatía, infección, enfermedad dental preexistente). La mayor parte de los casos reportados han sido en pacientes tratados con bifosfonatos por vía intravenosa, pero algunos han sido en pacientes tratados por vía oral. Para los pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula (ONM) durante el tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede agravar la condición. Para los pacientes que requieran intervenciones dentales, no hay datos que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. El juicio clínico del médico debe guiar el plan de manejo de cada paciente en función de evaluación beneficio / riesgo individual. El dolor musculoesquelético En la experiencia post-comercialización, grave y ocasionalmente incapacitante de huesos, articulaciones y / o dolor muscular ha sido reportado en pacientes que toman bisfosfonatos que están aprobados para la prevención y tratamiento de la osteoporosis (ver Reacciones adversas). Sin embargo, estos informes han sido infrecuentes. Esta categoría de fármacos incluye BONIVA inyección (ibandronato sódico). La mayoría de los pacientes eran mujeres posmenopáusicas. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varía de un día a varios meses después de comenzar la droga. La mayoría de los pacientes tuvieron alivio de los síntomas después de parar. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar el mismo medicamento u otro bifosfonato. Información para los pacientes BONIVA inyección debe administrarse por vía intravenosa únicamente por un profesional de la salud. Los pacientes deben ser instruidos para leer el prospecto detenidamente antes de administrar la inyección BONIVA y volver a leer cada vez que se renueva la prescripción. BONIVA inyección debe administrarse una vez cada 3 meses. Si se pierde la dosis, la inyección debe administrarse tan pronto como se puede reprogramar. A partir de entonces, las inyecciones deben ser programadas cada 3 meses desde la fecha de la última inyección. No administrar por inyección BONIVA con más frecuencia que una vez cada 3 meses. Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D. Interacciones con la drogas / Interacciones de pruebas de laboratorio de drogas Los bisfosfonatos son conocidos por interferir con el uso de agentes de imágenes óseas. No se han realizado estudios específicos con ibandronato. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad carcinogénesis En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas, las dosis de 3, 7, o 15 mg / kg / día se les administró por sonda oral a ratas Wistar (exposiciones sistémicas en los machos y las hembras de hasta 3 y 1 veces, respectivamente, la exposición humana al recomendadas dosis intravenosa de 3 mg cada 3 meses, basado en la comparación AUC acumulativo). No hubo hallazgos de tumores relacionados con el fármaco en ratas macho o hembra. En un estudio de carcinogenicidad de 78 semanas, las dosis de 5, 20 o 40 mg / kg / día se les administró por sonda oral a ratones NMRI (exposiciones en los machos y las hembras hasta 96 y 14 veces, respectivamente, la exposición humana a la intravenosa recomendada dosis de 3 mg cada 3 meses, basado en la comparación AUC acumulativo). No hubo hallazgos tumorales relacionados con las drogas importantes en ratones machos o hembras. En un estudio de carcinogénesis de 90 semanas, las dosis de 5, 20, o 80 mg / kg / día se administraron en el agua de bebida a ratones NMRI. Un aumento de la incidencia relacionada con la dosis de adrenal subcapsular adenoma / carcinoma se observó en ratones hembra, lo cual era estadísticamente significativo a 80 mg / kg / día (32 a 51 veces la exposición humana a la dosis intravenosa recomendada de 3 mg cada 3 meses, a partir de comparación de AUC acumulativo). La relevancia de estos hallazgos en humanos es desconocida. mutagénesis No hubo evidencia de potencial mutagénico o clastogénico de ibandronato en los siguientes ensayos: en el ensayo de mutagénesis bacteriana in vitro en Salmonella typhimurium y Escherichia coli (prueba de Ames), ensayo de mutagénesis de células de mamíferos en células de hámster chino V79, y la prueba de aberraciones cromosómicas en el periférica humana los linfocitos, cada uno con y sin activación metabólica. Ibandronato no fue genotóxico en las pruebas in vivo de micronúcleos de ratón para el daño cromosómico. Deterioro de la fertilidad En las ratas hembra tratadas a partir de 14 días antes del apareamiento y durante la gestación, disminuye en los sitios de fertilidad, el cuerpo lúteo y la implantación, y no se observaron aumento de la pérdida de preimplantación en una dosis intravenosa de 1,2 mg / kg / día (117 veces la exposición humana a la dosis intravenosa recomendada de 3 mg cada 3 meses, a partir de la comparación acumulada AUC). En ratas macho tratadas durante 28 días antes del apareamiento, una disminución en la producción de esperma y la morfología de los espermatozoides alterado se observaron en dosis intravenosas ≥0.3 mg / kg / día (≥ 40 veces la exposición humana a la dosis intravenosa recomendada de 3 mg cada 3 meses, basado en la comparación AUC acumulativo). El embarazo Embarazo Categoría C En ratas embarazadas recibieron dosis intravenosas de 0,05, 0,15 o 0,5 mg / kg / día desde el día 17 post-coito hasta el día 20 después del parto, el tratamiento ibandronato resultó en la distocia, la mortalidad materna, y la pérdida de las crías postnatal temprano en todos los grupos de dosis ( ≥ 2 tiempos de exposición humana a la dosis intravenosa recomendada de 3 mg cada 3 meses, basado en la comparación acumulada AUC). Reducción de peso corporal al nacer se observó a 0,15 y 0,5 mg / kg / día (≥4 veces la exposición humana a la dosis intravenosa recomendada de 3 mg cada 3 meses, basado en la comparación AUC acumulativo). Los cachorros exhibieron odontogeny anormal que la disminución de consumo de alimentos y ganancia de peso corporal en 0,15 y 0,5 mg / kg / día (= 18 veces la exposición humana a la dosis intravenosa recomendada de 3 mg cada 3 meses, basado en la comparación AUC acumulativo). mortalidad periparturiento también se ha observado con otros bisfosfonatos y parece ser un efecto de clase relacionada con la inhibición de la movilización de calcio del esqueleto que resulta en la hipocalcemia y distocia. La exposición de ratas preñadas durante el periodo de organogénesis dio lugar a un aumento de la incidencia del feto del RPU (pelvis renal uréter) en el síndrome de una dosis intravenosa de 1 mg / kg / día (≥47 veces la exposición humana a la dosis intravenosa recomendada de 3 mg cada 3 meses, a partir de la comparación acumulada AUC). En este estudio el parto espontáneo, distocia fue contrarrestado por la administración de suplementos de calcio perinatal. En estudios en ratas con la administración intravenosa durante la gestación, el crecimiento fetal, el peso y las crías se redujeron a dosis ≥0.1 mg / kg / día (≥ 5 veces la exposición humana a la dosis intravenosa recomendada de 3 mg cada 3 meses, basado en la comparación AUC acumulativo). En conejas preñadas que recibieron dosis intravenosas de 0,03, 0,07 o 0,2 mg / kg / día durante el período de organogénesis, la mortalidad materna, la reducción de la ganancia de peso corporal de la madre, la disminución de tamaño de la camada debido a una mayor tasa de reabsorción y disminución se observa el peso del feto a 0.2 mg / kg / día (19 veces la dosis humana intravenosa recomendada de 3 mg cada 3 meses, sobre la base de cuerpo acumulativo comparación del área de superficie, mg / m 2). Los bisfosfonatos se incorporan en la matriz ósea, desde donde son liberados gradualmente durante periodos de semanas a años. El grado de incorporación de bisfosfonatos en el hueso de adultos, y por lo tanto, la cantidad disponible para la liberación de nuevo en la circulación sistémica, está directamente relacionada con la dosis total y la duración del uso de bifosfonatos. Aunque no existen datos sobre el riesgo fetal en humanos, los bifosfonatos no causan daños al feto en animales, y los datos en animales sugieren que la absorción de los bifosfonatos en el hueso fetal es mayor que en el hueso materna. Por lo tanto, existe un riesgo teórico de daño fetal (por ejemplo, esquelético y otras anomalías) si una mujer se queda embarazada después de completar un curso de tratamiento con bisfosfonatos. El impacto de las variables tales como el tiempo entre la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos para la concepción, el bisfosfonato particular usado, y no se ha establecido la vía de administración (intravenosa versus oral) sobre este riesgo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Inyección BONIVA debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para la madre como para el feto. Las madres lactantes En ratas lactantes tratadas con dosis intravenosas de 0,08 mg / kg, ibandronato estaba presente en la leche materna en concentraciones de 8,1 a 0,4 ng / ml de 2 a 24 horas después de la administración de la dosis. Las concentraciones en la leche promedio 1,5 veces las concentraciones plasmáticas. No se sabe si BONIVA se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra por inyección BONIVA está a una mujer lactante. uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. uso geriátrico De los pacientes que recibieron inyección BONIVA 3 mg cada 3 meses durante 1 año (estudio DIVA), el 51% eran mayores de 65 años de edad. No se observaron diferencias generales en la eficacia o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, pero una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores no pueden descartarse. REACCIONES ADVERSAS Tableta oral diaria El tratamiento con 2,5 mg de BONIVA tableta oral diaria se estudió en más de 3900 pacientes en estudios de osteoporosis posmenopáusicas de hasta 3 años de duración. El perfil de acontecimientos adversos general de BONIVA 2,5 mg comprimido una vez al día en estos estudios fue similar a la de placebo. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderadas y no dieron lugar a la interrupción. La incidencia de eventos adversos graves fue 20% en el grupo placebo y 23% en el grupo de tableta oral diaria BONIVA 2,5 mg. El porcentaje de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a eventos adversos fue de aproximadamente 17% tanto en la BONIVA 2,5 mg grupo tableta oral diaria y el grupo placebo. En general, y según el sistema de cuerpo, no había diferencia entre BONIVA tableta oral diaria y el placebo, con efectos adversos del sistema digestivo es la razón más común para la retirada. La Tabla 3 enumera los eventos adversos del tratamiento y Estudios para la Prevención reportados en ≥2% de los pacientes y en más pacientes tratados con 2,5 mg de BONIVA tableta oral diaria de los pacientes tratados con placebo. Los eventos adversos se muestran sin atribución de causalidad. Tabla 3 Eventos adversos que ocurren con una frecuencia ≥2% y en más pacientes tratados con 2,5 mg de BONIVA tableta oral diaria que en los pacientes tratados con placebo en los estudios sobre el tratamiento y la prevención de la osteoporosis BONIVA 2,5 mg% al día (n = 1140) Trimestral IV Inyección - Estudio DIVA En una de 1 año, doble ciego, multicéntrico comparando BONIVA inyección administra por vía intravenosa de 3 mg cada 3 meses para BONIVA comprimidos orales de 2,5 mg al día en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, los perfiles de seguridad y tolerabilidad de los dos regímenes de dosificación fueron similares. La incidencia de acontecimientos adversos graves fue del 8,0% en el grupo de 2,5 mg de BONIVA todos los días y un 7,5% en el BONIVA inyección de 3 mg una vez cada grupo de 3 meses. El porcentaje de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a eventos adversos fue de aproximadamente el 6,7% en el grupo de 2,5 mg de BONIVA todos los días y un 8,5% en el BONIVA inyección de 3 mg cada grupo de 3 meses. La Tabla 4 enumera los eventos adversos informados en & gt; 2% de los pacientes sin atribución de causalidad. Tabla 4 Eventos adversos con una incidencia de al menos un 2% en los pacientes tratados con inyección BONIVA (3 mg una vez cada 3 meses) o BONIVA tableta oral diaria (2,5 mg) Sistema corporal / Eventos Adversos BONIVA 2,5 mg al día (oral)% (n = 465) BONIVA 3 mg q 3 meses (IV)% (n = 469) * Es una combinación de dolor abdominal y dolor abdominal superior Combinación † de síndrome gripal y reacción de fase aguda ‡ La combinación de erupción, exantema pruriginoso, erupción macular, dermatitis, dermatitis alérgica, exantema, eritema, erupción papular, erupción generalizada, dermatitis medicamentosa , erupción eritematosa Infecciones e infestaciones Eventos fase aguda de reacción similar Síntomas consistentes con la reacción de fase aguda (APR) han sido reportados con el uso de bifosfonatos por vía intravenosa. La incidencia global de pacientes con eventos como APR-fue mayor en el grupo de tratamiento intravenoso (4% en el 2,5 mg de BONIVA diaria tableta oral grupo frente al 10% en el BONIVA inyección de 3 mg una vez cada grupo de 3 meses). Estas tasas de incidencia se basan en la información de cualquiera de los 33 posibles síntomas APR-como el plazo de 3 días de una dosis IV y para una duración de 7 días o menos. En la mayoría de los casos, se requiere ningún tratamiento específico y los síntomas desaparecieron en 24 a 48 horas. Las reacciones en el sitio de inyección reacciones locales en el lugar de la inyección, como enrojecimiento o inflamación, se observaron con poca frecuencia, pero a una mayor incidencia en pacientes tratados con BONIVA inyección de 3 mg cada 3 meses (& lt; 2%; 8/469) que en los pacientes tratados con inyecciones de placebo (& lt; 1%; 1/465). En la mayoría de los casos, la reacción fue de gravedad leve a moderada. Eventos adversos oculares Los bisfosfonatos pueden estar asociados con la inflamación ocular tal como uveítis y escleritis. En algunos casos, estos eventos no resolvieron hasta que se suspendió el bifosfonato. Pruebas de laboratorio No hubo cambios clínicamente significativos de los valores basales o cambios en cualquier variable laboratorio con ibandronato oral. Como era de esperar con el tratamiento con bisfosfonatos, una disminución en los niveles totales de fosfatasa alcalina fue visto con 2,5 mg de ibandronato oral diaria en comparación con placebo. No hubo ninguna diferencia en comparación con el placebo para las anormalidades de laboratorio indicativos de disfunción hepática o renal, hipocalcemia, o hipofosfatemia. Tampoco hubo evidencia de que BONIVA inyección de 3 mg cada 3 meses indujo anomalías de laboratorio clínicamente significativas indicativos de disfunción hepática o renal en comparación con BONIVA 2,5 mg al día tableta oral. SOBREDOSIS No se reportaron casos de sobredosis en los estudios previos a la comercialización con BONIVA inyección. sobredosis intravenosa puede dar lugar a hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. Clínicamente reducciones correspondientes en los niveles séricos de calcio, fósforo y magnesio deben corregirse mediante la administración intravenosa de gluconato de calcio, de potasio o fosfato de sodio, y sulfato de magnesio, respectivamente. La diálisis no sería beneficioso a menos que se administra dentro de 2 horas después de la sobredosis. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La dosis recomendada de BONIVA inyección para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es de 3 mg cada 3 meses (ver INDICACIONES Y USO) administrados durante un período de 15 a 30 segundos. No se observaron casos de insuficiencia renal aguda en los ensayos clínicos controlados en los que se administró por vía intravenosa BONIVA como de 15 a 30 segundos en bolo. Deseche la porción no utilizada. Los pacientes geriátricos CÓMO SUMINISTRADO Almacenamiento Almacenar a 25 y el grado; C (77 y grado; F); excursiones permitidas entre el 15 y el grado; Derechos de autor y copia;